朱元璋的坐船是白桅杆，陈友谅便与其将士约定第二天集中兵力猛攻白桅船。朱元璋知道后，下令将所有船的桅杆都漆成白色。第二天再战，从早晨到中午，陈友谅军大败。陈友谅想退保革奚山，但朱元璋已预先扼住湖口，拦截其退路。在坚持数日之后，陈友谅与众将商量摆脱困境的对策。右金吾将军说:“既然出湖困难，我们就应当焚船登陆，直奔湖的南岸以图再举。“左金吾将军说:“这是向敌人示弱，他们利用步骑追赶我军。进退之间我们将失去自己的地盘，大势也将去也。“陈友谅不能作出决定，既而说道:“右金吾将军所言有理。“左金吾将军因其意见未被采纳，便率所部投降了朱元璋;右金吾将军知悉后，也率部投降。陈友谅处境更加困难。
朱元璋大战陈友谅朱元璋给陈友谅写了两封信，信的内容大致如下:“我想与你约定，你我各安一方，以待天命。你却盘算失误，企图加害于我。我军只以少量兵力，便攻取了你龙兴十一郡，你还不悔过，重新挑起战端。首先被困在洪都，再败于康郎，骨肉将士被葬身于火海。你即便侥幸生还，但也应当取消帝号，坐待真正的主人，不然将会丧家灭姓，到那时就悔之晚矣。“陈友谅收到信后怒不可遏，不予回信。时间一久，陈友谅军中粮食渐绝，只得突围冲出湖口。朱元璋的将领们从上游加以拦截，双方大战于泾江口，汉军且战且走，但日落之时仍未能摆脱。陈友谅当时从船中伸出头来，指挥作战，却被飞箭射中，贯穿头颅，陈友谅当即死去。顿时，陈友谅军土崩瓦解，太子陈善儿被擒，太尉张定边趁夜挟持陈友谅的次子陈理，载上陈友谅的尸体逃回武昌。陈友谅生前生活奢侈，曾经制造了一张镂金床，做工非常精巧，宫中其他器物也是一样。他死后，江西行省将镂金床献给朱元璋，朱元璋感叹道:“这张床与孟昶的七宝便壶有什么不同呢?“然后下令有关官员将它熔掉。
张定边等护陈理返回武昌后，立陈理为帝，改元德寿。
1364年(至正二十四年)二月，朱元璋西吴军廖永忠部兵临武昌城下，陈理出降，汉亡。陈理至应天，元璋封为归德候。数年之后，朱元璋出于“安全感“，将其送往高丽定居，“平安无事“。
历史评价
刘基:“友谅包饶、信，跨荆、襄，几天下半。““士诚自守虏，不足虑。友谅劫主胁下，名号不正，地据上流，其心无日忘我，宜先图之。陈氏灭，张氏势孤，一举可定。“
朱元璋:“友谅亡，天下不难定也。““朕以友谅志骄、士诚器小，志骄则好生事，器小则无远图。“
杨璟:“向者如陈、张之属，窃据吴、楚，造舟塞江河，积粮过山岳，强将劲兵，自谓无敌。然鄱阳一战，友谅授首，旋师东讨，张氏面缚。此非人力，实天命也。“
高岱:“友谅之勇略，虽或未及项羽，而剽性狡悍，出没飘忽，大困而不馁，屡踬而复振。观其龙江败归，还袭安庆;九江之失，疾奔武昌。及徐达召还，不旋踵而有江州之入。是皆败衄之后，旬日之间，而能陷城摧敌，其能开拓封疆，奄有荆、楚，亦一时之雄也。““元末群雄共起，与我圣祖并驱中原者，固非一人，而当时称劲敌多为腹心胁腋害者，惟友谅可虑哉。“
谷应泰:“慨自元人失驭，群雄蜂发，逐鹿之夫，所在都有。太祖崛起濠梁，而同时并兴者，则有张士诚据吴，徐贞一据蕲，明玉珍据蜀，方国珍据江东，然皆阖门坐大，非有图天下之志也。独陈友谅以骁鸷之姿，奄有江、楚，控扼上流，地险而兵强，才剽而势盛，实逼处此，以与我争尺土者，非特汉之文伯、子阳，唐之世充、建德而已。“
谈迁:“国史于陈友谅、张士诚辈辄书寇，夫寇非所言也。彼未我臣，何寇焉。俱田间布衣，仗尺剑起事，虽仁暴悬殊，亦自有幸不幸焉。“
张廷玉:“友谅、士诚起刀笔负贩，因乱僭窃，恃其富强，而卒皆败于其所恃。迹其始终成败之故，太祖料之审矣。“
饶汉祥:“江汉先英、三楚雄风。“
《朱元璋系年要录》:“至倾国六十万尝试江流，牧野、昆阳、赤壁、淝水、古帝王豪杰能用其众者，未之有闻。“
《明史》:友谅性雄猜，好以权术驭下。
蔡东藩:“吾谓友谅亦有自败之道，江州失守，根本之重地已去，及奔至武昌，正宜敛兵蓄锐，徐图再举，乃迫不及待，孤注一掷，丧子弟，失爱妃，甚至身死人手，为天下笑，是可见国之兴亡，实关人谋，不得如项羽之刎首乌江，自诿为非战之罪也。“
吴晗:“陈友谅虽然失败了，但他毕竟是反对蒙汉地主阶级统治的英雄人物，在历史上起过作用，当时人民对他是同情的，怀念的，他的坟墓到今天还在新建的长江大桥下被保存着，供来往游人悼念。
传说故事
袁枚《子不语》/卷十收录一篇《毁陈友谅庙》，讲清朝赵锡礼任县令时，毁了荆州陈友谅庙改奉关帝君的佚事，但赵毁庙时，并不知该庙是奉祀陈友谅，直到向张天师询问之后，方才得知。<