到了汉武帝时期，伴随着经济和军事力量的崛起，雄才伟略的汉武帝开始了大规模的被击匈奴准备。内部的准备自然是大量训练骑兵，积蓄物资；外部也没闲着，派出特使张骞出使西域，试图联络大月氏等西域诸国，共同夹击匈奴。
张骞是汉中郡城固（今陕西省城固）人，封地博望（今河南省方城县博望），中国西汉杰出的外交家。当汉武帝听到有关大月氏的传言，就想与大月氏建立联合关系，但是顾虑到河西走廊正处在匈奴的控制之下，于是决定公开征募能够承担出使重任的人才。
身为郎官的张骞积极应募，结果被选中。（张骞“以郎应募，使月氏”。）
“西域”一词，和张骞的名字是分不开的，主要因为这次出使尽管没有完成既定外交任务，但是却令有重要收获，那就是加强了内地与西域地区的政治经济文化交流，展汉武帝在内所有人没有料到的。
狭义的西域在西汉时期指的是玉门关、阳关以西；葱岭（帕米尔高原）以东，昆仑山以北，巴尔喀什湖以南，也就是西汉西域都护府的辖地。而广义的西域还包括葱岭以西的中亚细亚，乃至罗马帝国的许多地区，例如今天的阿富汗、伊朗、乌兹别克，还有地中海沿岸一带辽阔地区，是汉代商贸活动出没经历的地域。
就汉代西域都护府有效管辖的区域而言，西域以天山为界分为南北两个部分，其中大部分人居住在塔里木盆地周围，形成过史书上记载的西域三十六国。南缘有楼兰（鄯善、菇羌、且末、于阗、莎车等，通称为“南道诸国”；北有车师、尉犁、焉耆、龟兹、疏勒等政权，通称为“北道诸国”。此外，还出现过一些游牧部落，因为历史影响较小，自然不在史书之列，没有一一计数。
西域居民多从事农业和畜牧业。生产谷物，饲养牲畜驴、马、骆驼等；也有玉石、铜、铁等矿产生产和开采，已经开始了社会转型。另外一点就是各国虽然规模不大，大都有城郭和比较完备的军政机关，尤其是军事力量比较重要。
早在张骞出使之前，匈奴势力已经扩展到了西域，向各国征收繁重的赋税，“赋税诸国，取畜给焉”，对这些政权进行压榨和剥削，这也是汉武帝联络西域的原因之一，所谓同仇敌忾。