天启元年四月，辽阳覆。廷议设天津巡抚，专饬海防，改毕自严右佥都御史以往。置水军，缮战舰，备戎器。及熊廷弼建三方布置策，天津居其一，增设镇海诸营，用戚继光遗法，水军先习陆战，军由是可用。魏忠贤令锦衣千户刘侨逮天津废将，毕自严以无驾帖疏论之，报闻。四方所募兵日逃亡，用毕自严言，摄其亲属补伍。兵部主事来斯行有武略，毕自严请为监军。山东白莲妖贼起，来斯行率五千人往，建功颇多。
万历四十六年时，因辽左用兵，议行登、莱海运。万历四十七年二月，特设户部侍郎一人，兼右佥都御史，出督辽饷，先帝乃命毕自严代。叙前平贼功，进右都御史兼户部左侍郎。时议省天津巡抚，令督饷侍郎兼领其事，即以委毕自严。又议讨朝鲜，毕自严言不可遽讨，当俟请贡输诚，东征效力，徐许其封耳。京师数地震，因言内批宜慎，恩泽宜节，人才宜惜，内操宜罢，语甚切直。毕自严在事数年，综核撙节，公私赖之。
天启五年，以右都御史掌南京都察院。天启六年正月，就改户部尚书。魏忠贤议鬻南太仆牧马草场，以助三大殿工。毕自严持不可，遂引疾归。
崇祯元年，毕自严以度支大绌，请核逋赋，督屯田，严考成，汰冗卒，停蓟、密、昌、永四镇新增盐菜银二十二万，俱报可。毕自严又上疏言：“诸边年例，自辽饷外，为银三百二十七万八千有奇。今蓟、密诸镇节省三十三万，尚应二百九十四万八千。统计京边岁入之数，田赋百六十九万二千，盐课百一十万三千，关税十六万一千，杂税十万三千，事例约二十万，凡三百二十六万五千有奇。而逋负相沿，所入不满二百万，即尽充边饷，尚无赢余。乃京支杂项八十四万，辽东提塘三十余万，蓟、辽抚赏十四万，辽东旧饷改新饷二十万，出浮于入，已一百十三万六千。况内供召买，宣、大抚赏，及一切不时之需，又有出常额外者。乞敕下廷臣，各陈所见。”
于是廷臣争效计画。毕自严择其可者，先列上十二事，曰增盐引，议鼓铸，括杂税，核隐田，税寺产，核牙行，停修仓廒，止葺公署，南马协济，崇文铺税，京运拨兑，板木折价。已，复列上十二事，曰增关税，捐公费，鬻生祠，酌市税，汰冗役，核虚冒，加抵赎，班军折银，吏胥纳班，河滨滩荡，京东水田，殿工冠带。帝悉允行。
崇祯皇帝诏辑《赋役全书》。毕自严言：“《全书》之作，自行一条鞭始，距今已四十五年。有一事而此多彼少者，其弊为混派；有司听奸吏暗洒瓜分，其弊为花派。当大为申饬。”因条八式以献。帝即命颁之天下。
给事中汪始亨极论盗屯损饷之弊。毕自严言：“相沿已久，难于核实。请无论军种民种，一照民田起科。”崇祯皇帝是其议。先是，魏忠贤乱政，边饷多缺，毕自严给发如期。又疏言：“最耗财者无如客饷。诸镇年例合三百二十七万，而客饷居三之一，宜大裁省。其次则有抚赏、召买、修筑诸费，皆不可不节。”崇祯皇帝褒纳之。
福建海盗猖蹶，崇祯皇帝又提拔熊文灿为右佥都御史，巡抚福建，让他去招降海盗头目郑芝龙；熊文灿出生于万历三年（公元一千五百七十五年），正是在他出生的这一年里，常年出海的福建籍水手们将烟草从菲律宾带到福建种植，这一年也成为中国烟草种植元年，当时人是这样记载的：“此物自古未闻也，近自我明万历时始出于闽、广之间，自后吴、楚皆种植之矣。”福建中烟为纪念此事，还专门出了一种香烟品牌—土楼1575。
熊文灿出生于四川泸州市泸县，万历三十五年（公元一千零七年）中进士，授贵州推官，迁礼部主事，历郎中。出封琉球还，擢山东左参政、山西按察使、山东右布政使。忧归，自是徙家蕲水。
崇祯元年，起福建左布政使。三月，就拜右佥都御史，巡抚其地。海上故多剧盗，袁进、李忠既降，杨六、杨七及郑芝龙继起。总兵官俞咨皋招杨六、杨七降，郑芝龙猖獗如故。然郑芝龙尝败都司洪先春，释不追；获一游击，不杀；俞咨皋战败，纵之走。当事知其可抚，遣使谕降之。熊文灿至，善遇郑芝龙，使为己用。
郑芝龙又名郑一官，出生于万历三十二年（公元一千六百零四年），出生在福建南安石井（闽南渔村），郑一官从小就对海事感兴趣，，性情逸荡，不喜读书，有膂力，好拳棒，跅弛放纵，渐流荡逸，失父爱。
郑一官生长到十六、七岁时，因少年落魄，偕其弟郑芝虎、郑芝豹前往澳门，依附舅父黄程；当时，黄程是个从事海外贸易的海商，郑一官就留在黄程身边帮助协助商务；在黄程的影响下，郑一官走遍东南亚各地，逐渐学会了怎样进行商业竞争、追逐海外利益；郑一官还学会了葡萄牙文，为方便与葡萄牙人打交道中，郑一官遂取教名贾斯帕（nicolas），另名尼古拉，葡萄牙人都叫他尼古拉?一官（nics iquan）。
黄程与东洋人有贸易往来，见郑一官如此能干，天启三年（公元一千六百二十三年）谴其附日本华侨李旦之舶，押送一批白糖、麝香、鹿皮等货物；李旦为旅日华侨的领袖，拥有一支专门从事大明、日本海外贸易的船队，郑一官于是投入他的门下，并得到李旦的重用，当时，居日华侨，咸推重郑一官，此时的郑一官已公认是继李旦之后的